高校院所落实《上海市促进科技成果转化条例》的几点建议

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高校院所落实《上海市促进科技成果转化条例》的几点建议添加时间：2024-02-29

科技成果转化是一个艰苦的过程，与产品的科学研究、技术开发相比显得更为重要。因为产品的科学研究只有市场化、商业化才能得到真正的认可，一项成果转化得好的话，能够促进经济社会发展，不仅能够实现经济效益，也能提高人们的生活质量。本文以上海市计划生育科学研究所（以下简称上海计生所）的含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术成果转化为例，窥探科技成果转化过程及其影响因素。

皮埋技术的发展沿革

世界上第一个用于临床的皮埋避孕产品是由世界人口理事会于1960年代研制成功，并由芬兰来乐斯药厂生产的6根型左炔诺孕酮硅胶棒，埋植1次发挥效用时间长达3年以上，1984年被世界卫生组织（WHO）评价为是安全、高效、可逆的长效避孕方法。几年后，第二代产品问世，硅胶棒由6根减为2根，避孕效果相似，但放置和取出手术所需时间大幅缩短。

我国于1984年引进埋植技术法，并研制出国产产品应用于临床。我国自主研发的左炔诺孕酮硅胶棒皮埋剂，于1993年进行了多中心的临床研究，经全国11个分中心进行临床验证，避孕效果与进口产品相似。六根型产品由山东医疗器械研究所和辽宁省计划生育研究所共同研发，由辽宁L药业公司（以下简称L药业）生产，于1988年上市。两根型产品是由上海计生所和上海橡胶制品研究所共同研发，于1992年由上海D药业有限公司（以下简称D药业）生产。D药业于1994年取得试生产证书，1997年取得药证生产批件江南APP。该产品获得“七五”国家重大科技支撑计划资助，并曾荣获国家科技进步三等奖。D药业左炔诺孕酮硅胶棒的年生产能力为80万套，获得了世界卫生组织（WHO）的PQ认证（预认证：WHO Pre-qualification）。其左炔诺孕酮Ⅱ型皮下避孕埋植剂已在32个国家注册使用。江南体育官网

2010年，上海计生所与上海D药业签订了长期战略合作协议，共同投资建设缓控释给药系统技术平台，并签订了9个新产品合作研发协议。在该平台上，共有12个系列产品，且大都为二类新药，均拥有自主知识产权，并完成了临床前的研究工作。在此期间，对已经进入市场的两根型左炔诺孕酮皮下避孕埋植剂技术进行了升级和改造，完成了5项硅橡胶缓释药载体生产设备的技术革新，取得了在工业化大规模生产中降低生产成本、提高产品质量、扩大生产规模、有效避免工作环境污染等显著效果。这一改进弥补了我国在该领域的用药空白，为新型缓控释制剂开辟了极为广阔的市场前景。

在上述基础上，上海计生所不断完善含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术，使该技术进入新的水平。

技术成果的构成

上海计生所的含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术包括以下5个方面的内容：

1 硅橡胶合成技术，包括合成装置的自动化搅拌、上料及出料系统，LS-4100硅橡胶粘度控制与分子量匹配技术。

2 硅橡胶管生产技术，包括硅橡胶管自动化切管及其连续挤管系统，外层释药管工艺技术，硅橡胶控释技术（包括释药量与硅橡胶聚合度、关联度的量比关系）。

3 左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术，包括：处方及其制备工艺；左炔诺孕酮原料药的微粉化技术，使其粒径的大小和分布参数达到用药要求；含药硅胶棒模压工艺技术；硅胶棒中含药芯棒的工艺技术。

4 硅橡胶粘合剂合成技术，包括包封皮埋两端的硅橡胶粘合剂配方及其生产工艺技术、合成装置的自动化控温系统。

5 其他相关技术，包括生产工艺方法，工艺路线，时间、温度、混炼胶混炼工艺参数等控制，外形平整工艺等，催化剂制作工艺技术，产品的检验方法和质量控制等。

上海计生所该技术完成人为邵海浩研究员，因本技术是生产工艺技术，适宜采取内部保密措施加以保护，因此均没有申请专利，都是技术秘密。

三部曲之一：转让给印尼H药业

上海计生所自1978年成立以来，积极参与国际科技合作，1983年起被世界卫生组织（WHO）认定为WHO人类生殖研究合作中心，与盖茨基金会和一些国际知名大学建立了长期紧密的合作关系，在国际生殖健康领域享有较高声誉。上海计生所与印尼H药业公司（以下简称H药业）的合作始于2008年。当时，上海计生所只向H药业提供技术服务，H药业并不掌握完整的生产技术。双方的合作时断时续，期间中断了多年。原先生产工人流失，生产条件和技术基础已不复存在。公司的经营管理层发生了很大的变化。该公司取得的GMP认证随时有被摘牌的危险。

2015年3月，中共中央国务院印发了《关于深化体制机制改革加快实施创新驱动发展战略的若干意见》（中发（2015）8号），同年5月25日中共上海市委上海市人民政府颁布了《关于加快建设具有全球影响力的科技创新中心的意见》，以及全国人大常委会正在审议《中华人民共和国促进科技成果转化法》的修订案。这些政策文件的陆续出台，激发上海计生所的科研人员积极行动，投身到科技成果转化的浪潮中。

随着国家“一带一路”战略的深入实施，H药业再次主动找上门来，寻求深入合作，期望受让上海计生所的含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术。据了解，目前印尼只有三家生产避孕药具的企业，但都不成规模，生产技术水平不高，生产经营不稳定，基本上都是向中国相关机构购买原材料、半成品进行生产，无法满足印尼国内对计生药具的巨大需求。为提高本国的生产技术水平，印尼政府要求相关药企采取全套技术引进，不鼓励也不支持以往的“三来一补”式合作。在这样的背景下，H药业请求上海计生所采取交钥匙工程的方式，向其转让含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术。

在国家和上海有关科技成果转化政策的强大激励下，以及H药业对技术的强大需求，上海计生所与H药业于2015年6月签订了“左炔诺孕酮硅胶棒生产技术的转让”合同，合同履行期为18个月，转让金额为500万元人民币。但是该项合作迟迟没有启动，直到H药业获得印尼政府一项价值7500万元的皮埋剂政府采购任务才正式启动，并要求H药业于2016年底前交货。如不能按期交货，H药业将面临1.5亿元人民币的高额违约金。

（一）技术转让合同的履行过程艰难曲折

2016年初，邵海浩研究员就忙于技术转让合同的履行，为H药业设计厂房，包括空气净化、人流物流通道和水电、设备制造安排等。生产所需的大部分试剂、耗材及原、辅料都是在国内事先采购好，再通过海运、航运发送到印尼。然而，在合同的履行过程中，仍然经历了不少波折。

1、跨国物品运输很不顺利。首先，当时正值“8·12天津滨海新区爆炸事故”发生后不久，所有货物出关手续都被迫延迟，对危险品运输审查非常严格。运往印尼的原材料中有一些是危险品，根据危险品运输对温度、仓储等的要求，要将危险品送往规定机构检测并办理相关通行证件。这一新要求耽误了时间，邵海浩事先办妥的出国签证等手续因为原材料无法到位而不能开展相关工作，只能改期，必须重新办理签证手续。

其次，由邵海浩自主设计的压滤机，在国内委托相关工厂加工生产后，为节省时间，委托DHL国际快递公司将设备发往印尼，本应五天内送达，但因DHL员工业务不熟练，没有将200kg的货物分成两包运输（国际规定快递单个包装不得超过100kg），导致该设备在印尼无法办理出关手续，只能作退货处理，而且退货手续需在1个月后才能办理。为了尽量减少这一事件对项目进展所造成的影响，邵海浩只好重新定制一套设备，分成两个包装从上海快递到印尼。

2、自然环境差异所带来的影响较大。印尼属于典型的热带雨林气候，温度高，湿度特别大，导致事先从中国购买并运到印尼的设备都无法正常运行。经过多次往返上海和印尼的试验，并对生产设备、工艺进行改进，才解决了这些设备的适用性问题。

3、生产管理不规范所带来的影响较大。H药业已经丧失了避孕药具生产能力，生产管理不规范，对合同的顺利履行也产生了较大的影响。例如，在硅橡胶合成中，需要在反应器皿里充入氮气以隔绝氧气，但是邵海浩在H药业进行该项实验时，却屡屡合成不成功，花费了大量的时间和精力排查原因，并为此多次来回上海与印尼做实验，反复对合成工艺进行验证。邵海浩苦苦思索，却苦无对策。直到某一天，他在现场无意发现氮气瓶的标签很模糊，就问工作人员原因。工作人员解释说，该瓶在通入氮气之前是用来装氧气的。邵海浩意识到，这氮气瓶里可能还混有少量氧气，即本来应该是灭火剂却成了助燃剂。当把该氮气瓶更换为新的纯氮气瓶并重新试验后，马上合成出了硅橡胶。这一小小的疏漏，却造成了大量的时间、人力、物力上的浪费。

4、生产车间的洁净度不高影响产品质量。一般来说，药芯里的肉眼可见杂质数量反映了产品质量。按照该项技术的生产工艺，对生产车间的洁净度有较高的要求。根据产品质量标准，每根皮埋剂里肉眼可见的黑点不得超过5个，否则产品被判为不合格。试生产时，皮埋剂里的杂质远远超过5个，与印尼政府的招标要求差距很大。这是因为该产品的原材料是带负电子的，杂质通常带有正电子，所以往往会有很多杂质吸附在原材料的表面。要提高产品的合格率，就必须提高车间的洁净度，这就必须加大投入，而且产品的生产成本也将居高不下。然而，H药业的现实情况是，人员、环境、工艺、配方都难以做出较大的改进。如果不采取一个相应的解决办法，生产的产品很难达到印尼政府规定的产品质量要求。这就要求另寻他途，必须找到新的解决办法。否则，1.5亿元的违约金将让H药业破产。

按照原定计划，邵海浩必须按期回国。在去雅加达机场的路上，他突然想到了一个办法，即增加一台压滤器。这是前人没有用过的，而且也没有现成的过滤设备可以采购。邵海浩与H药业商量，由其出资1万元人民币在中国研制这样一台设备，但事先申明能否成功并没有把握。该设备研制成功以后，使用一般的材料（即粘度较低的材料）做实验，过滤效果不错。但没有使用该产品的原材料做实验，因为该材料非常昂贵，每公斤3.5万元。然而，该设备运到印尼以后，却又根本不能正常使用，因为所过滤材料的粘度较高。对于粘度太高的材料，气压太低无法过滤，如果加大气压，又会把过滤网一起带下来。最后，找到办法固定过滤网，并合理调整气压，最终圆满地解决了这个问题。增加了压滤器以后，生产出的制成品，用10倍放大镜观察，都看不见杂质了，产品质量完全媲美于美国默沙东。增加压滤器的成本其实不高，仅仅花了8000元人民币。

（二）合同的实施效果超出预期

尽管经历了不少波折，通过不断的工艺改进，生产工艺有了质的飞跃，取得了以下积极成果：江南APP

1、实现了硅橡胶自动化合成。即通过微机控制温度、传感、速度等形成了一整套自动化合成工艺，产量和质量都达到了新的设计要求。而且，操作安全、简单，分子量分布更加均匀，使药物的释放更加均衡，大大降低了载体材料在体内生物老化程度。

2、通过改进模具的嵌合工艺，使产品的合格率从原来的80%提高到100%。仅这一项改进，至少节约生产成本1000万人民币。

3、改进硅橡胶控释管生产工艺。硅橡胶控释管的质量对药物的稳定均衡释放是至关重要的，除了不能有可见杂质、气泡、漏洞外，其强度、管壁的均匀性，尺寸、重量差异等均要达到规定要求。为此，从设计、研发、委托加工等各个环节，均达到生产的自动化，质量标准的合理化，控释管生产的连续性，管径的精度、重量、均匀度都达到了非常高的水准。产品的质量有了很大的提升，生产效率是以前不连续生产方式的4倍，在左炔诺孕酮硅胶棒生产的自动化程度上较国内同等厂家相比有较大幅度的提升，年生产能力是国内同等厂家的3倍多。

4、对硅橡胶粘合剂的合成工艺进行了改进，实现了半自动化。以往的硅橡胶粘合剂合成工艺非常繁琐，而且质量不稳定，产量少、效率低、耗费大。改进后采用的半自动生产线，硅橡胶粘合剂质量稳定、损失小，易于操作。

前述所有波折的最终解决，以及所进行的改进，是研发团队对药物、硅橡胶、各种辅料的潜心钻研以及自动化仪器设备的摸索与实践的结晶，最终取得了较好的成果。2016年8月至11月的三个月内，印尼H药业顺利完成了63.3万套、价值7500万人民币的左炔诺孕酮硅胶棒的试生产任务。试制的产品先后通过印尼卫生部的临床验收、印尼国家计生委的验收和印尼FDA的审核，完全达到了印尼有关政府部门对该产品招投标的要求。经法国第三方公司检测认证，产品质量达到美国默沙东生产的左炔诺孕酮硅胶棒同等水平。

三部曲之二：转让给辽宁L药业

上海计生所与辽宁L药业的合作始于2005年。辽宁L药业生产的6根型皮埋剂已经被市场淘汰，转为生产2根型。当时，L药业出于成本考虑，没有引进2根型生产技术，而是与上海计生所合作，由上海计生所提供2根型皮埋剂的技术服务，每年的技术服务金额三四十万元左右。这种合作方式对辽宁L药业的生产技术水平没有显著提高，也影响其GMP认证。为保住其GMP认证，必须引进全套生产技术。

《上海市促进科技成果转化条例》于2017年6月1日施行以后，上海计生所再接再厉，于2017年9月与辽宁L药业达成了转让“含左炔诺孕酮避孕皮下埋植剂生产技术”的合作协议。由于辽宁L药业具有一定的生产基础，且已进行了多年的合作，技术转让金额为300万元人民币。

不过，技术转让合同的履行也经历了一些波折：

1、辽宁的冬天气温很低，给生产也带来了不少影响。一般来说，硅橡胶的存放温度是零度以上，但L药业所处的辽宁丹东地区，冬天的温度低至零下20度以下。在如此低的温度下，硅橡胶出现了固态结晶现象，出现颗粒状物。以这样的硅橡胶生产出的硅橡胶管会出现气泡，即产品质量不合格。邵海浩采取过滤的办法，将这些颗粒状物过滤掉。

2、反应器皿容易开裂。刚开始时，用于合成硅橡胶的玻璃器皿容易开裂，严重影响了硅橡胶的合成。经过反复试验，决定采用邵海浩提供的玻璃器皿重新试验。玻璃器皿更换以后，这一问题得到了解决。这表明，玻璃器皿也有适用性的问题。

3、需要选择合适的催化试剂。在硅橡胶合成中，必须使用催化试剂，以打开硅橡胶的环状结构，使之形成长链，并按照控释要求将其进行切割。然而，使用试剂供应商提供的催化试剂，硅橡胶不能聚合。通过和试剂供应商反复沟通协商，更换了其它批号的产品，并在上海的实验室重新进行了验证才解决了硅橡胶的合成问题。

在排除各种问题以后，对L药业的生产设备进行了自动化升级，产品尺寸、重量差异等都上了新的台阶，药物的释放更加均衡，生产过程操作更加简单、安全。该项技术的转让使L药业优化了产品结构，解决了生产技术难题，产品质量和产能均有了显著提高，生产效率也提高了三倍，每月的生产能力达到20万套以上。

三部曲之三：谋划更大的转化行动

计生药具市场很有发展前途。在发展中国家，有2亿多想避孕的育龄妇女未使用任何一种现代避孕方法，未获满足的避孕需求仍然很高。世界卫生组织正在促进计划生育方面的工作，通过提供避孕产品的资格预审以及协助国家引进、采用和实施避孕工具以满足育龄妇女的避孕需求。计生药具市场仍是一片蓝海。

目前国内的计生药具企业生产能力、市场运作能力都不够强。例如，上海D药业受体制机制不灵活、资金缺乏、市场运作能力弱等诸多因素的制约，一直没有发展壮大起来。上海计生所与D药业建立了长期的合作关系，但双方的合作一直不顺畅，始终没有达到预期的结果。如果该企业不引入新的体制机制和巨额的资金，不增强市场运作能力，该企业难有较大的起色。

对此，上海计生所在筹划更大的动作，即以由邵海浩领衔研发的新药缓控释平台系列技术产品中的9个新技术产品作价投资，通过第三方评估公司评估，估价6840万元人民币，与上海某生物医药公司出资2亿人民币，共同改造上海D药业。目前，这一构想正在顺利推进，预计在未来5至6年时间里，可以向市场推出这一系列的产品。如果这一合作能如期履行，将使该生物医药企业做强做大，D药业焕发新的活力，新的计生药具、生殖健康产品将可大大改善女性避孕手段，进而提高人们的生活质量，为我国乃至全世界的生殖健康事业做出新的贡献。

几点启示

从本成果的国内与国外转化来看，有以下几点启示：

1 技术转让或技术引进能促进企业提升技术水平，增强企业市场竞争力。无论是印尼H药业还是辽宁L药业，都是从获得上海计生所技术服务起步。多年来，两家企业一直没有掌握核心技术，企业的技术能力均没有得到显著提升，基本维持在原有水平，而H药业还有所下降。尽管两家企业均取得了GMP认证，却一直受到GMP考核的压力。在取得了全套技术转让以后，这种被动局面才得以根本解决。也就是说，企业在技术引进时，长痛不如短痛，通过技术转让，获得先进技术，提高总体技术水平，抢占发展的先机。

2 技术转让的价格与受让企业的技术基础有关。H药业的技术基础较差，在履行技术转让合同时，转让方需要解决的技术问题更多，不可遇见因素更多，工作量也更大。相比较而言，辽宁L药业的技术基础较好些，尽管也经历了一些波折，但相比较少了许多，履行合同所花的时间也少很多。这也正是两者转让价格相差200万元的原因所在。因此，在进行科技成果转让、许可，或以科技成果作价投资中，应当充分考察受让方、被许可人或以科技成果作价投资设立的新企业实施该成果转化的基础与能力。如果对方不具备这样的能力，而自己又无力帮助对方掌握这样的能力，建议慎重开展这样的合作。

3 技术转让过程中，不确定因素较多。无论转让的技术多么成熟，履行技术转让合同的过程不会一帆风顺，总会遇到事先没有预见到的问题。这些问题的产生原因是多样，有地区差异造成的，有原材料差异、习惯不同等因素造成的，也有管理因素等。这些因素都会影响科技成果转化或技术转让合同的履行。技术转让方应当谨慎乐观，预留出一定的时间和预算用于解决那些因不确定因素所带来的问题，不能太盲目乐观。而这些不确定性问题的解决，也考验技术转让方所提供技术的成熟度，以及科研人员解决问题的能力和再创新能力。对这些因不确定性因素带来的问题不能解决，或解决得不好，对该成果的成熟度就要打折扣了，也严重影响技术成果的转化效果。

4 生产工艺不宜申请专利。专利的地域限制和保护期限的限制，不利于保护核心技术。对于像生产工艺技术，宜以技术秘密形式采取保密措施加以保护。在本案例中，如果已经申请了中国专利，从技术发明到现在，已经10多年过去了。在这期间对该技术进行的改进、创新，还得申请专利。专利的年费随着时间的增长而增长。如果没有申请印尼的专利，则不能以专利技术转让给H药业，其价值也会大打折扣。因此，对科技成果的创新性内容，必须采取多种知识产权形式加以保护。

5 以客户为导向，必须解决客户的问题。无论是H药业还是L药业，都希望获得成熟的技术，生产出合格的、质量有保证的产品。否则申明技术再先进，不能解决客户的问题，都是枉然。科研人员必须有为客户负责的意识，帮助客户解决问题。尽管这些问题与拟转让的技术无关，但却会影响拟转让技术的实施。邵海浩做到了这一点。他之所以做到，是因为在技术转让合同的履行中，继续完善生产工艺，继续创新。解决问题才是硬道理。

6 科技成果转化也需要资本运作。本成果的转化经历了三部曲：一是国际技术输出，将该技术转让给H药业；二是转让给辽宁L药业；三是用科技成果和资本改造D药业。前两者都是技术秘密转让，转让费并不高，转让过程不太复杂，但第三者就不是一般的技术转让了，而是在技术转让受阻的前提下提出的新的转化方式，即与资本结合起来。这种模式是上海计生所策划并推进实施的，虽然比较复杂，实施周期更长，但一旦取得成功，其影响将非常大，受益面也将更大。